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    早孕期激素檢測的意義VS黃體酮保胎方案

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    信息來源: 作者:劉美蘭 發(fā)布日期:2015-06-26

    女性懷孕后大概有1%的機率會發(fā)生宮外孕,15%的機率會發(fā)生自然流產。女性懷孕后進行激素檢測最主要的意義是可以提早發(fā)現(xiàn)宮外孕、早期“胚胎停育”、預防部分自然流產發(fā)生。

      當女性停經超過30天,或者超過以往月經周期,又或者排卵后2周沒有來月經建議先用早孕試紙進行測試。如果早孕試紙陽性及時來醫(yī)院進行HCG(絨毛膜促性腺激素)、E2 (雌二醇)、P0(孕酮)水平的測試。

       孕早期根據(jù)HCG的增長速度可以及時排除大部分宮外孕的可能。因為宮外孕時孕囊周圍的滋養(yǎng)細胞較少(滋養(yǎng)細胞產生HCG),因此HCG增長較慢。但是當您把一個HCG結果放到我的面前,有時我很難說這個值是“高”還是“低”。因為HCG在早期增長極快,數(shù)值從非孕期小于5短短幾周內增長到數(shù)萬,尤其是在那些月經周期不規(guī)律的女性中,因為不確定排卵日,因此單靠一次HCG的結果很難評估數(shù)值的高低以除外宮外孕。因此我們要過一段時間再次復查和上次結果進行對比。因此我建議女性朋友發(fā)現(xiàn)懷孕后先來進行一個HCG檢測,而這個第一次檢測的結果就作為一個與日后激素水平進行對比的“基礎值”。如果這個基礎值跟末次月經或排卵日推算懷孕時間產生的HCG水平相差不大,我們可以間隔較長時間10~14天再次復查。如果HCG水平低于末次月經推算懷孕時間的一般HCG水平,可以建議孕婦間隔5~7天再次復查,必要時盡早進行超聲檢查以降低宮外孕發(fā)生風險。

       受精后第7天開始血液中即可檢測出HCG的分泌。通過血液檢測可提前發(fā)現(xiàn)妊娠,但這些妊娠并不一定都發(fā)展為“臨床妊娠”,約有50%的胚胎因著床失敗或自身發(fā)育錯誤在來月經前后丟失,可表現(xiàn)為月經來潮提前或錯后數(shù)日,稱之為“生化妊娠”。許多人因為這種生化妊娠而過度擔心,尤其是對于有過自然流產史的患者,這種妊娠失敗會加重女性的挫折感。但生化妊娠自古有之,只是因為我們的檢驗手段進步了,通過早孕試紙或血清學HCG檢測,發(fā)現(xiàn)了過去我們祖祖輩輩身體內一直在發(fā)生卻不為人知的變化。請把“生化妊娠”當做“妊娠失敗”而不是我們慣性思維中的“自然流產”。而這種所謂的生化妊娠其中部分有可能是早期流產的宮外孕。

       妊娠4周時HCG可達到100IU/L,5周時可達到1000IU/L,至妊娠8~10周達到高峰后開始下降,分娩后3周恢復至正常。權衡患者花銷與檢測意義,通常孕8周之后不再推薦孕婦進行HCG檢測。連續(xù)測定血清HCG水平,若倍增時間大于7日,異位妊娠可能性極大;倍增時間小于1.4日,異位妊娠可能性極小。

       當血HCG>2000IU/L,陰道超聲未見宮內孕囊,應高度懷疑“宮外孕”。

       正常妊娠早期婦女,血清HCG水平平均約48小時增加一倍,若兩天增長小于66%則提示預后不良,應考慮宮外孕或自然流產。在授精后的最初3周內(即妊娠5周內),HCG的平均倍增時間約為1.4~2.2天。在4~6周內(即妊娠6~8周),HCG的平均倍增時間約為3.3~3.5天。

       女性在懷孕早期,由卵泡排出卵子后形成的“黃體”產生雌孕激素維持妊娠進展。在HCG刺激下黃體進一步增大,持續(xù)大量產生雌二醇和孕酮。如果排卵后黃體產生的雌孕激素水平不足,可以導致妊娠失敗,或早孕期自然流產,這種情況我們稱之為黃體功能不足。排卵后5~7天查雌二醇和孕酮水平評估黃體功能是否正常。一般雌二醇>200pg/ml,孕酮>25ng/ml被認為是黃體功能良好的表現(xiàn)。

       血清孕酮測定:血清中孕激素的測定對除外宮外孕,判斷胚胎發(fā)育情況同樣有幫助,血清孕酮水平>25ng/ml,是絨毛生長良好的表現(xiàn),異位妊娠機率小于1.5%,如果孕酮<5ng/ml,應考慮宮內妊娠流產或異位妊娠。

       在孕6周前,孕激素主要有卵巢內的黃體產生。孕6~8周,孕激素來自卵巢與滋養(yǎng)細胞。孕8周以后直到分娩基本均來自滋養(yǎng)層,孕12周后滋養(yǎng)層內的胎盤形成,孕激素合成能力上升,并維持在穩(wěn)定狀態(tài)。之后再發(fā)生自然流產的機率大大降低。妊娠期孕酮水平在早孕期末時達40 ng/ml,到孕足月達到150 ng/ml。只是孕12周后再進行孕激素檢測對于預防自然流產的發(fā)生就沒有太大的意義了。我認為如果孕早期孕激素水平大于40ng/ml或孕14周后再次發(fā)生少量陰道出血,應當考慮是否是子宮內膜或胎盤血管的問題,如果出血不嚴重可以臥床觀察。

       孕酮的水平同樣和自然流產息息相關,因早孕期黃體產生的孕激素水平不足可以導致部分自然流產的發(fā)生。根據(jù)孕激素水平,給予“相應劑量”的孕激素予以補充,可以作為補充劑量的參考,以及使用后吸收效果的對照。對于孕期曾有過自然流產史的婦女,推薦孕期孕激素水平最好在30ng/ml以上,可以從排卵后3~5日即給予孕激素補充。孕早期孕酮水平在25ng/ml以上,沒有自然流產史的孕婦,定期觀察即可。對于孕期孕酮水平低于20ng/ml沒有自然流產史的孕婦我也推薦使用黃體酮保胎,或短期內復查后再給予孕激素。

       E2孕期增長的速度不及HCG,并不是所有醫(yī)生都建議患者在懷孕早期進行檢測。目前我是推薦患者在懷孕早期進行E2檢測的。雌二醇同時作為胚胎發(fā)育是否良好的參考指標。E2在孕期同樣是處于一直增加的變化,但是增長速度遠不及HCG。尤其是對于反復自然流產的婦女,在孕早期會不時擔心“胚胎停育”再次發(fā)生。超聲檢查雖然不會對胚胎造成影響,但反復超聲檢查同樣會給孕婦帶來過大的心理負擔及花費,尤其是早孕期的陰道超聲,往往大多數(shù)孕婦不能接受。此時E2水平檢測可以避免部分不必要的超聲檢查,如果孕期E2水平處在不斷上升的過程中則說明胚胎發(fā)育良好的可能性較大。如果雌二醇出現(xiàn)下降,此時再進行必要的超聲檢查。

       激素檢測雖然我們可以排除大多數(shù)宮外孕,但依然會有“漏網(wǎng)之魚”。針對這偶然的機會您也不必太過糾結,在妊娠7周后即為您安排了第一次超聲檢查來將漏網(wǎng)的宮外孕“一網(wǎng)打盡”,而這次超聲又可以同時及時發(fā)現(xiàn)“胚胎停育”,“孕卵枯萎”根據(jù)超聲大小合適孕周。而宮外孕在孕8周前破裂的機會很小。對于有過一次宮外孕病史的患者,可以在孕35~40天接受第一次超聲檢查,此時宮內孕已經可以發(fā)現(xiàn)宮內孕囊。之所以沒有建議所有患者在此時進行第一次超聲檢查是因為宮外孕發(fā)生機率很小,結合激素變化的情況不僅可以發(fā)現(xiàn)大部分宮外孕,還可以早期發(fā)現(xiàn)及預防自然流產的發(fā)生。把兩次超聲縮減為一次,不僅節(jié)約了社會資金,更緩解了大多數(shù)婦女懷孕早期不愿意進行超聲檢查的心理壓力。

       關于激素檢測更關注的應是“激素水平變化趨勢而不是一次具體數(shù)值”。

       對于曾經有過一次甚至多次自然流產的婦女再次妊娠時心理壓力可想而知。激素檢測雖尤為重要,但是我反對您進行激素檢查過于頻繁。因為激素檢測中不可避免的誤差存在,而短期內檢測過于頻繁這種誤差就會掩蓋激素變化的真正趨勢。其中尤以對雌激素結果對比影響較大。而HCG早期增長較快一般受誤差影響較小。通常建議7~10天進行一次激素檢查。激素檢測過于頻繁不僅增加患者花銷,心理壓力,最重要的是不利于醫(yī)務人員通過短暫的變化數(shù)值給患者明確交待病情。

       我們應當熟知,伴隨著世界文明發(fā)展,有兩個恒定的定量不可改變,“相對論”與“測不準原則”。您可能不相信激素結果的誤差。不相信其中的誤差會有那么大。聽我講三件事。

       激素檢測的不準確性也不是僅僅因為誤差,有時可以表現(xiàn)為失控。孕期HCG,雌二醇,孕酮水平檢測和飲食沒有直接關系。但是我主張上午采血,因為下午采血后通常要放置到第二天檢測。血清標本在放置過程中,血清中的激素成分會慢慢降解,環(huán)境溫度是影響降解素速度的關鍵因素。采血室規(guī)模采血,不可能就個別標本采血后及時送往實驗室低溫保存標本,而醫(yī)院往往環(huán)境溫度較高,有可能對檢測結果造成影響。“保胎的最高境界就是直接打40mg黃體酮到孕12周,中間復查激素評估胚胎發(fā)育情況及時發(fā)現(xiàn)其中的胚胎停育,或根據(jù)激素結果適量調整。”胚胎發(fā)育是否良好我們需要時間進行觀察,而不是一次數(shù)值,你復查越頻繁造成誤診的幾率也就越高。只有那些懂的三腳貓功夫的醫(yī)生才會對一個多次流產的孕婦根據(jù)一次激素結果而調整用藥方案或短時間內多次復查。我很少讓人隔日復查,如果懷疑胚胎發(fā)育不好至少也要五天復查。

       正常情況下,孕酮激素測量的誤差應當在3ng/ml以內。但是失控以后可能差距甚大。孕激素保胎效果可靠,可是參考檢測出來的孕激素水平來決定是否使用孕激素保胎以及使用多大劑量就可能變得不可靠。用刻度不精準的尺子量身制衣,做出來的衣服未必合身。所以地屈孕酮片,這種在血里沒有反應,只管用不用測的孕激素就有了屢立奇功的機會。

       保胎的法則是黃體酮用量要足量,寧可多用不少用,但絕不濫用。

    10mg黃體酮注射液在血里的反應約為3ng/ml,而孕酮檢測的正常誤差就是3ng/ml。理論上在女性孕12周胎盤功能建立起來之前,孕激素都有不足的可能。而孕酮的檢測只是進行了激素水平是否正常的評估,而這個評估的尺子是否準確?因此10mg的變動個人認為沒有任何意義,再者有些患者在肌注完畢后有黃體酮注射液有沿針眼流出的現(xiàn)象,尤其是在長期肌注黃體酮注射液之后,因此你就算肌注了40mg黃體酮注射液真正有效吸收的未必就是40mg。而肌注到12周前后,胎盤建立起來后,人體可以得到充足的孕激素而在此時可以迅速減量直至停藥。在治療效果可以保證的前提下,我的原則是要么少受罪,要么少花錢。而肌注30mg和40mg在每天都要挨一針的情況下僅差了3毛錢,又有什么區(qū)別與意義呢?

       40mg黃體酮注射液涵蓋了很大的保胎范圍,保胎的原則是使孕期孕激素水平>30ng/ml,在血清孕酮范圍在15~25ng/ml均可以覆蓋。這是我的保胎經驗。這個藥很有意思,翻看黃體酮注射液的說明書,并沒有使用多大劑量與時間的提示,因此不同醫(yī)生治療方案可能會根據(jù)其經驗認識而不同。經驗固然可貴,更難得的是對經歷的參悟。

       本身地屈孕酮和等效天然黃體酮很難說誰的效果更好。之所以選擇“黃體酮注射液和地屈孕酮”配伍,是因為兩個藥物的成分不同,這樣等于選擇兩種可能預防流產的藥物保胎。如果選擇“黃體酮注射液和口服黃體酮膠囊/膠丸”配伍,無非是用了一種藥物,還不如直接把黃體酮注射液的注射劑量調高。只是偶爾在黃體酮注射液減量的過渡時期,為了更快的停止肌注才有時使用黃體酮注射液和口服黃體酮膠囊配伍,多數(shù)情況下也是因為患者手中有黃體酮膠囊。我看到有些保胎方案:每天口服黃體酮膠囊/膠丸200mg,加黃體酮注射液20mg肌注。這和每天肌注40mg有什么區(qū)別?不僅忍受了皮肉之苦與花費,還有可能因為口服制劑帶來頭暈等不適反應。在孕激素相對安全的情況下,為了用藥方便小劑量給予口服黃體酮膠丸我是認同的。但是這種有受罪又花錢的方案圖啥呢?任何看似愚蠢的行為,恐怕都有不可告人的想法吧。

       在此個人推薦,地屈孕酮做為輔助用藥。一線藥物首選黃體酮注射液或陰道給藥的黃體酮軟膠囊。黃體酮的足量補充,我信賴“黃體酮注射液”與陰道用的“黃體酮軟膠囊”。口服黃體酮膠囊與膠丸的最大弊端就是不能足量使用,每天推薦最大使用劑量是300mg/日,因為使用劑量過大會帶來頭暈,嗜睡,惡心等副作用,部分人群在使用200mg/日時即會出現(xiàn)上述不良反應。而注射和陰道給藥不會引起類似副作用,因此不受大劑量使用限制。目前黃體酮軟膠囊最大使用劑量有600mg/日的報道,約相當于80mg黃體酮注射液的劑量,且未出現(xiàn)不適等副作用。

       許多人看了文章,只相信黃體酮注射液,其實也沒有完全可靠的藥物。比如在長期肌注黃體酮注射液肌注部位產生硬結,影響吸收后可以考慮黃體酮軟膠囊陰道給藥。黃體酮軟膠囊陰道給藥的首過靶向器官是子宮,而肌注給藥受過靶向器官是肝臟。黃體酮軟膠囊陰道給藥后子宮局部的實際藥物濃度應高于血清中可檢測到的孕激素濃度,可能給藥效果較肌注跟給力。還有肥胖的患者,我觀察部分肥胖的患者肌注給予黃體酮注射液血液中激素水平增高并不明顯,可能與肥胖注射到肌肉困難,或診所注射手法不規(guī)范有關。此時可以考慮其它途徑給藥。對于肌注效果不好或不愿堅持長期肌注黃體酮注射液,又不愿意陰道給藥的患者口服黃體酮膠囊或膠丸也是可以的,但此種給藥途徑是否可靠需結合孕激素檢測水平進行評估,100mg的口服黃體酮膠囊或膠丸在血中反應的孕酮值約為3ng/ml,等效于10mg黃體酮注射液。如早孕反應過重,也不推薦口服給藥,因有可能因嘔吐影響藥物的效果,或口服黃體酮制劑的副作用而加重早孕反應。(病者詭異,需隨機應變,不可一概而論)黃體酮軟膠囊對比黃體酮注射液我認為還有一個很重要的優(yōu)點,就是在反復流產的婦女中,往往存在伴發(fā)黃體功能不足的情況(即排卵后產生雌孕激素不充足),甚至導致妊娠率下降。而此時我們在排卵后即給予雌孕激素補充不僅增加“妊娠成功率”且有增加“保胎成功率”的益處,但如若每個月均在排卵后給予患者黃體酮注射液12~14天肌注,若患者數(shù)月未孕,實屬對女性精神摧殘。而陰道給藥緩解了肌注之苦,有助于減輕心理壓力。

       我反對保胎藥物的濫用,用藥需要有根據(jù)。孕期使用“絨促性素,強的松,阿司匹林,低分子肝素”保胎我都反對。

       有一個我認為很常見的醫(yī)療誤區(qū),如果受精卵形成,開始分泌的HCG刺激黃體進一步增大,持續(xù)分泌雌孕激素來維持妊娠。故有一個方案就是用絨促性素(HCG)針劑給孕婦保胎使用。這個我是非常反對的。首先肌注的絨促性素也不過是從孕婦尿中提取的。雖然肌注了2000單位的絨促性素,但并不代表我們血液中的HCG就增長了2000單位,反而很小。而與我們自身產生的HCG相比微乎其微,如此用藥又有什么依據(jù)呢?與其這樣不如繞開黃體直接給予雌二醇和孕酮豈不是效果更好。但是對于黃體功能不足的患者我有時會選擇在“排卵后、受孕前”給予絨促性素2000單位給予黃體支持,因為此時人體尚不產生HCG。用外援性HCG刺激黃體希望能產生更充足雌孕激素。

       強的松在保胎方面使用了很多年,許多專家學者也屢屢提到保胎使用強的松。但是我自認讀書不少,卻沒有看到與聽到哪位專家講強的松保胎的原理與機制。但卻看到過強的松有誘發(fā)畸形如唇腭裂的風險,只是目前保胎使用劑量很小,因此致畸風險不大。強的松的使用我認為和其運用于數(shù)種生殖抗體(抗精子抗體,抗子宮內膜抗體,抗卵巢抗體,抗胚胎抗體等)的治療歷史有關。

       阿司匹林,這個藥物我“不推薦也不拒絕”。使用阿司匹林保胎一直是有爭議的。因為一些具有高凝狀態(tài)的疾病可以導致胚胎流產,阿司匹林的確可以預防血栓的形成,因此這就是它應用于保胎的原理。但是有些研究數(shù)據(jù)認為阿司匹林很難達到類似效果。統(tǒng)計孕期使用阿司匹林保胎成功的案例,也沒有高于“未使用阿司匹林保胎成功”的案例??蓞⒖迹?014年8月,發(fā)表于醫(yī)學頂級權威雜志《柳葉刀》中一篇名為“孕前服用低劑量阿司匹林的妊娠結果”的文章。文中明確指出“孕期低劑量使用阿司匹林與陰道出血增加有關,但與流產無關;有1~2次流產史的婦女自孕前服用低劑量阿司匹林與活產或流產無相關性。不推薦使用低劑量阿司匹林來預防流產?!比绻信d趣這篇文章你可以從“百度學術”引擎中搜到。

      低分子肝素火熱應用于保胎也是近幾年才有的事情,有些患者因為一些凝血異常指標出現(xiàn)后使用該藥物,但我認為目前類似參考指標檢測尚待規(guī)范與統(tǒng)一,且檢測意義并不十分明確。更有甚者,建議懷孕后統(tǒng)統(tǒng)使用肝素保胎,我認為醫(yī)務人員不應如此追名逐利(功利),一味的追求可能增加的保胎成功率。肝素隨目前沒有資料顯示有致畸效應,但也是源于有限的動物數(shù)據(jù)或人類數(shù)據(jù)。如若針對反復流產的患者大規(guī)模使用,無異于全民食用碘鹽,安全性尚需斟酌。有些東西我們只是很難去證明對錯,患者間交流媒介的增加,往往針對反復流產特殊群體、特殊心理狀態(tài),一些激進的理論和觀點很容易在群體間傳播。希望我們能冷靜下來不要選擇盲從。讓我們5年后再看低分子肝素在復發(fā)性流產中的應用,我相信這個藥會淡出人們的視線。

          鑒于激素檢測的不準確性,早孕期激素檢測與給予孕激素補充預防自然流產,對于有過反復自然流產病史的婦女來說更有意義。當胚胎因自身異常發(fā)育不良時同樣會導致孕激素降低,而胚胎自身發(fā)育異常又是自然流產的主要原因。再加上激素檢測的不準確性,很難通過激素檢測來確定是否需要給予患者黃體酮保胎。因此在許多醫(yī)療水平更發(fā)達的國家反對孕期進行孕酮檢測或給予黃體酮保胎,但是對于多次自然流產病史的患者會給予黃體酮用藥。因為隨著自然流產次數(shù)的增加說明因胚胎自身異常導致流產概率越小。

          但我認為,隨著人類生育年齡的后移,因卵子質量下降導致黃體功能不足的可能性增加了,我傾向于更積極的給予黃體酮保胎,因為在中國患者一次自然流產可能犧牲更多的金錢與時間成本。同樣有人擔心黃體酮保胎增加出生缺陷的風險,我認為這點不必考慮,我有充足的數(shù)據(jù)證明黃體酮保胎沒有增加胎兒出生缺陷的風險。中國是一個試管嬰兒大國,在進行試管嬰兒助孕后,因為取卵穿刺對卵泡顆粒細胞的破壞,以及促排卵后多卵泡發(fā)育導致的雌孕激素比例失調,在移植后都需要大劑量的孕激素補充作為黃體支持,目前我國并未有報道試管嬰兒出生缺陷率增加,我想使用黃體酮保胎也不會增加胎兒出生缺陷風險。

          但是黃體酮類制劑應用于保胎我認為最大的不利因素是,因為孕期使用了孕激素保胎,導致部分本來“胎停育”后可以自然排出體外的胚胎滯留在宮腔中,干擾了死亡胚胎自然排出的過程,增加了手術清宮的風險。而這種手術清宮對子宮內膜又是有一定潛在破壞風險的。

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